Em 1631, o capitão Duarte Machado doou aos padres beneditinos o sítio que possuía no Tijucuçu. Anos mais tarde, em 1671, Fernão Dias Paes Leme, bandeirante conhecido sob a alcunha de O Caçador de Esmeraldas, arrematou em leilão outro sítio vizinho e também o doou aos padres. Assim, formaram a Fazenda São Caetano, onde, além de pequenas plantações, mantinham uma olaria para fazer os tijolos, lajotas e telhas de que necessitavam para a construção do Mosteiro de São Bento, no centro de São Paulo. Em 1868, inicia-se um novo período na vida da antiga Fazenda São Caetano, com a inauguração a estrada de ferro inglesa São Paulo Railway Company.

Logo depois, o Governo Imperial adquiria as terras de São Caetano para instalar um dos Núcleos Coloniais, que objetivavam incentivar a imigração européia e, com isso, minorar os efeitos da evasão da mão-de-obra agrícola. O da Fazenda São Caetano foi o primeiro a ser inaugurado. Em 29 de junho de 1877, algumas famílias de imigrantes embarcavam no vapor Europa, no porto de Gênova, com destino ao Brasil.

O primeiro grupo de italianos, integrado por 28 famílias, chegava ao Núcleo Colonial em 28 de julho de 1877. A instalação aconteceu com a presença de Sebastião José Pereira, presidente da Província e do engenheiro Leopoldo José da Silva, da Comissão de Terras e Colonização. Faziam parte da primeira leva de imigrantes, da Província de Treviso, os seguintes chefes de família: Antonio Gallo, Antonio Martorelli, Antonio Garbelotto, Caetano Garbelotti, Celeste Pantallo, Domenico Bottan, Domenico Perin, Eliseo Leoni, Emílio Rossi, Francesco Bortolini, Francesco Fiorotti, Francesco De Martini, Filippe Roveri, Giácomo Dalcin, Giovanni Moretti, Giuseppe Braido, Giovanni Perucchi, Giovani De Nardi, Giovanni Thomé, Giuseppe De Savi, Giuseppe Salla, Luigi D’Agostini, Modesto Castelotti, Natale Furlan, Pietro Pessotti, Paolo Martorelli, Pasquale Cavana e Tommaso Thomè.

Seis meses depois, chegava o segundo grupo de imigrantes, da Província de Mântua, com os seguintes chefes de família: Luigi Baraldi, Francesco Coppini, Isacco Coppini, Francesco Carnevalle, Francesco Ferrari, Modello Dionisio, Gennaro Luciani, Giovanni Vicentini, Francesco Modesto, Eugenio Modesto e Domenico Vicentini. A presença dos colonos e a proposta do governo de fornecer-lhes alimentação por dois anos em troca do que produzissem, abriram novas perspectivas para o núcleo. A posse definitiva das terras de São Caetano deu-se em 1880. Os habitantes do núcleo dedicaram-se, num primeiro momento, ao trabalho agrícola e cultivo das videiras.

O interesse dos trabalhadores foi logo despertado pela várzea compreendida entre os rios Tamanduateí e Meninos, local rico em excelente argila. Imediatamente começaram a aparecer os primeiros estabelecimentos que se dedicaram ao fabrico de telhas, tijolos e louças, seguindo a tradição dos antigos monges beneditinos. Data de 1758 a notícia inicial da existência de olarias na região, mas foi no ano de 1793 que se instalou a primeira indústria de telhas e tijolos em grande escala.

Quando, em 1895, surgiu a necessidade de material para o construção do Museu do Ipiranga, a olaria do sr. Giuseppe Ferrari forneceu o material necessário para a grande obra.

Em 1889, efetuou-se o recenseamento local, tendo-se verificado a existência de 322 pessoas, distribuídas em 92 lotes de terra, além de muitos outros imigrantes que aguardavam no barracão da sede da fazenda onde estavam estabelecidos há dois anos - a distribuição de novos lotes a serem cultivados. Isso indica a enorme atividade existente em São Caetano, que progredia com rapidez e, em 1896, já se tornava um dos grandes centros produtores da Província de São Paulo. A história político-administrativa de São Caetano acompanhou, em parte, seu desenvolvimento econômico. Em 1901, o território que até então pertencia ao Município de São Paulo foi anexado ao recém-criado Município de São Bernardo do Campo.

Em 1905, São Caetano era elevado a Distrito Fiscal. A fixação das primeiras indústrias coincidiu com a ascenção a Distrito de Paz, em 1916. Em 1924, o arcebispo de São Paulo, Dom Duarte Leopoldo e Silva, dava ao núcleo a sua primeira paróquia e seu primeiro vigário. A vila transformava-se em cidade. A Indústria Pamplona foi a primeira fábrica instalada, vindo a seguir a fábrica de Formicida Paulista, de Serafim Constantino. A primeira sociedade de caráter social e filantrópico foi a Sociedade Beneficente Príncipe di Napoli, em 1891; a segunda, a União Operária Internacional de São Caetano.

A primeira manifestação pela autonomia deu-se em 1928, liderada pelo engenheiro Armando de Arruda Pereira. O São Caetano Jornal foi criado para divulgar a déia emancipacionista, convocando os moradores do distrito de São Caetano para votar em seus próprios candidatos a vereador e Juiz de Paz nas eleições daquele ano. Os resultados não foram os esperados: em 15 de janeiro de 1929, o coronel Saladino Cardoso Franco era reeleito, pela sexta vez, prefeito do Município de São Bernardo, e São Caetano continuaria a ser um de seus distritos. O movimento, portanto, foi malsucedido.

Na década de 40, o sonho da emancipação voltou a empolgar os sancaetanenses, dando origem à segunda tentativa de obter a autonomia. o Jornal de São Caetano e a Sociedade Amigos de São Caetano lideraram o movimento em 1947. A Assembléia Legislativa do Estado recebeu abaixo-assinado com 5.197 assinaturas solicitando a realização de um plebiscito; a reivindicação foi atendida e a consulta popular foi realizada em 24 de outubro de 1948. Foram apurados 8.463 votos a favor da autonomia de São Caetano, e 1.029 votos contrários.

Em 24 de dezembro daquele ano, o governador do Estado de São Paulo, Adhemar de Barros, ratificou a decisão dos sancaetanenses, homologando a criação do Município de São Caetano do Sul, efetivada a 1º de janeiro de 1949. A primeira eleição para os cargos públicos, no mês de março seguinte, escolheu Ângelo Raphael Pellegrino primeiro prefeito e constituiu a primeira Câmara de Vereadores, ocorrendo a posse dos Poderes Executivo e Legislativo no dia 3 de abril de 1949. Em 30 de dezembro de 1953, foi criada a Comarca, instalada no dia 3 de abril de 1955.